Es beinhaltet den Einsatz mehrerer Strategien, wie z. B. die Umstellung der Therapie auf eine andere Antidepressiva-Klasse, Augmentationstherapie mit Lithium, Antipsychotika der zweiten Generation, (seltener) Trijodthyronin, Elektrokrampftherapie (EKT) und psychotherapeutischer Ansatz. In jüngerer Zeit werden Ketamin, Psilocybin und entzündungshemmende Mittel als neuartige Therapeutika in Betracht gezogen.
Darüber hinaus neigen Patienten mit TRD signifikant weniger dazu, von anderen Klassen von Antidepressiva zu profitieren. Aus diesem Grund konzentrieren sich eine Reihe von Forschern auf die Entdeckung neuer wirksamer Behandlungen für TRD.